当机体有充足的还原力(NADPH)和结构单元(比如二碳和三碳分子),就会加速合成代谢,用于生长和储存。三碳片段合成糖、脂、蛋白或核酸都可以,但人体中的二碳片段(乙酰辅酶A)只能用来合成脂类,主要是酮体、脂肪酸和胆固醇。

不论来自糖还是脂,乙酰辅酶A都是在线粒体中形成的,要合成脂肪酸或胆固醇都必须进入细胞质。乙酰辅酶A不能透过线粒体膜,要先与草酰乙酸合成柠檬酸,再通过柠檬酸转运蛋白(SLC25A1)进入细胞质。

柠檬酸在细胞质中被柠檬酸裂解酶催化,裂解为乙酰辅酶A和草酰乙酸,后者被苹果酸脱氢酶还原成苹果酸,再由苹果酸酶氧化脱羧生成丙酮酸和NADPH。丙酮酸通过线粒体内膜需要的线粒体丙酮酸载体(Mitochondrial Pyruvate Carrier)复合物,是由MPC1MPC2基因编码的异四聚体。丙酮酸进入线粒体后再羧化生成草酰乙酸,构成一个循环。

乙酰辅酶A进入细胞质的转运过程,引自themedicalbiochemistrypage.org

乙酰辅酶A以丙二酸单酰辅酶A的形式参加合成。乙酰辅酶A与碳酸氢根、ATP反应,羧化生成丙二酸单酰辅酶A,由乙酰辅酶A羧化酶(ACC)催化。此反应是脂肪酸合成的限速步骤,被柠檬酸别构激活,受软脂酰辅酶A抑制。

ACC有两种亚型,即ACC1和ACC2。前者定位于细胞质中,生成的丙二酰-CoA用于脂肪酸合成。ACC2则定位于线粒体的胞质表面,产物用于抑制肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1),以减少脂肪酸氧化。不过在ACC1缺乏的肝细胞中,ACC2可以起补偿作用,为脂肪酸合成提供底物。

脂肪酸的合成反应由脂肪酸合酶(FAS)催化。原核生物的FAS是7种蛋白构成的多酶体系,而哺乳动物的FAS将所有活性集中在一个单肽链的多功能蛋白上,分子量高达270 KD。原核生物的酰基载体蛋白(ACP)也变成了FAS肽链中的一个结构域,不过大家还是经常称之为ACP。

脂肪酸合成的反应机制类似于氧化途径的逆转,每一轮在羧基端添加两个碳原子。不过在具体细节上有很多不同,包括细胞定位、酰基载体、二碳单位、酶、辅酶、羟脂酰构型、对碳酸氢根和柠檬酸的需求、能量变化等八处差异。

脂肪酸合成过程,引自themedicalbiochemistrypage.org

反应起始的二碳片段是乙酰辅酶A,每一轮加入一个丙二酸单酰辅酶A。因为羧化时添加的羧基又变成CO2放出,所以碳酸氢根只是推动反应进行,并未掺入脂肪酸中。然后经过还原、脱水、再还原,得到饱和羧酸。这样7次循环后生成软脂酰ACP,因为β-酮脂酰ACP合成酶最多只能接受14碳的酰基,所以FAS只能合成到软脂酸(棕榈酸)。

软脂酰ACP可被硫酯酶水解,或转移到辅酶A上,也可直接用于合成磷脂酸等物质。如果需要更长链的脂肪酸,就需要其它专门负责将碳链延长的酶系。

负责脂肪酸延长的有两个途径,内质网途径和线粒体途径。在人体中,后者是次要途径,位于线粒体基质中,可催化短链延长。基本是β-氧化的逆转,但氢供体都是NADPH。

内质网途径是主要途径,与脂肪酸合成相似,但以辅酶A代替ACP。该途径的第一步由3-酮脂酰-CoA合酶催化丙二酰-CoA与脂酰-CoA缩合。人类有七个不同的编码基因,称为ELOVL1-ELOVL7。这7种酶有不同的底物专一性和组织分布,例如ELOVL1催化18-26碳饱和脂肪酸,ELOVL2可延长20-22碳的多不饱和脂肪酸(PUFA),对花生四烯酸活性最高。

内质网中还有去饱和酶,用于生成不饱和脂肪酸。哺乳动物有3种脂酰-CoA去饱和酶,分别在C5、C6或C9处引入双键,称为Δ 5 -亚麻酰基辅酶A去饱和酶(D5D),Δ 6 -亚油酰基辅酶A去饱和酶(D6D),和Δ 9-硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD)。

其中D5D和D6D与延长酶系协同作用,可以用两个前体合成各种PUFA,如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)等。所以理论上说,必需脂肪酸仅摄入亚油酸和亚麻酸即可。但因为α-亚麻酸向EPA和DHA的转化率很低,所以从饮食中摄入EPA和DHA还是有益的(Front Nutr. 2019 Sep 6;6:144.)。

脂肪酸在内质网中的延长和去饱和

SCD是催化单不饱和脂肪酸(MUFA)合成的限速酶。最主要的MUFA是油酸(18:1)和棕榈油酸(16:1),因为膜磷脂、甘油三酯和胆固醇酯中的MUFA主要就是这两种。这些脂类中饱和脂肪酸与MUFA的比例对正常细胞功能至关重要,该比例的改变与糖尿病,肥胖症,心血管疾病和癌症有关。

SCD1对骨骼肌代谢的影响。引自Curr Opin Lipidol. 2008 Jun;19(3)

如果MUFA缺乏,会显著抑制脂类的合成。所以SCD1缺陷小鼠的甘油三酯合成障碍,不仅瘦,而且皮肤也会有缺陷,体温调节和耐寒能力受损。